近日，新冠疫情在我國多地爆發(fā)，對人們的生產(chǎn)生活都造成了不小的影響。為了減少新冠病毒對人類的影響，全世界的科學家都致力于研究和治療新冠，在許許多多的研究中，科學家發(fā)現(xiàn)以NMN為代表的NAD+前體是一個重要的、潛力巨大的研究方向。

2020年4月，美國哈佛大學科研團隊就發(fā)現(xiàn)了NMN雞尾酒療法能治療新冠，NMN雞尾酒療法指的是以NMN為主藥劑，配合甜菜堿、硫酸鋅和氯化鈉的一種溶液。經(jīng)過NMN雞尾酒治療后，一名對常規(guī)治療手段無效的重癥新冠感染者僅僅13天后就康復出院，其他老年新冠感染者的癥狀也明顯好轉(zhuǎn)[1]。

在NMN治療新冠首戰(zhàn)告捷后，科學家對NMN等NAD+前體物質(zhì)防治新冠產(chǎn)生了濃厚的興趣。2021年2月，瑞士皇家理工學院團隊公布了雞尾酒療法治療新冠的人體臨床，發(fā)現(xiàn)NAD+前體和數(shù)種其他物質(zhì)組成的雞尾酒套餐，能將新冠患者的恢復速度提升40%[2]。就在前不久，“抗衰教父”辛克萊在《Trends in immunology》上也發(fā)文力挺提高NAD+水平能有效防治新冠這一觀點[3]。

近日，在我國自主開展的試驗中又得出了類似的結(jié)論：中科院團隊聯(lián)合北京大學、清華大學在中國頂級、世界著名學術(shù)刊物《Cell Discovery》上發(fā)表了他們的臨床前研究，他們發(fā)現(xiàn)補充NMN對于新冠具有類似NAD+的效果，它不僅可以改善感染新冠后引起的NAD+代謝，還能改善免疫反應和細胞死亡相關(guān)基因表達的失調(diào)，抑制細胞死亡[4]。

補充NAD+可改善新冠引起的肺部損傷

研究人員先從NAD+入手，采用毒性較弱的SARS-CoV-2 MASCp6來感染小鼠，分別用NAD+(1mg/g/天)來治療老年小鼠(8-9個月)和年輕小鼠(6-7周)，并且以生理鹽水作為對照組，在感染后的第三天對小鼠進行解剖。

圖注：補充NAD+后肺部各項指標的變化

c:炎性細胞聚集密度 d: 炎性細胞聚集面積e:氣道阻塞比率 f:氣道阻塞面積

他們發(fā)現(xiàn)對照組老年小鼠的肺部出現(xiàn)病理特征，包括嚴重的炎性細胞浸潤、肺泡間隔增厚、溶血、上皮損傷、氣道阻塞和細胞死亡，而補充NAD+組小鼠的肺部炎性細胞浸潤和氣道阻塞癥狀明顯減輕，并且沒有出現(xiàn)溶血癥狀。不同于老年小鼠，對照組年輕小鼠的病例特征比較輕微，而補充NAD+組的癥狀幾乎完全消除，但通過qPCR和免疫熒光檢測等手段來看，肺部仍存在大量病毒，這說明補充NAD+可以減輕病毒帶來的病理損傷，但不能減輕病毒的復制。

補充NAD+可改善新冠引起的基因表達變化

NAD+“下游”——PARP家族

PARP家族是消耗NAD+的“大戶”，研究人員對肺部的PARP家族基因的表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)補充NAD+的小鼠其PARP2的表達減少幾乎完全恢復了。出乎意料的是，補充NAD+的小鼠其PARP9、PARP10以及PARP14進一步上調(diào)了，這說明PARP9、PARP10以及PARP14三種基因在抵御新冠病毒感染上發(fā)揮了重要作用。

圖注：PARP家族基因表達的變化

根據(jù)補充NAD+后PARP家族基因的變化，研究人員認為感染新冠后PARP2基因的下調(diào)是由于細胞為了抵御新冠病毒感染，上調(diào)了PARP9、PARP10以及PARP14基因的表達，從而增加了對NAD+的需求，但NAD+總量是有限的，因此選擇下調(diào)PARP2基因的表達來維持NAD+的動態(tài)平衡。

NAD+“上游”——NAD+合成相關(guān)基因

研究人員不僅檢測了NAD+的“下游”PARP基因，還檢測了其“上游”——NAD+合成相關(guān)基因。

我們知道，NAD+合成主要是三條途徑：從頭合成、Preiss-Handler途徑以及補救途徑。研究發(fā)現(xiàn)補充NAD+后其補救途徑的基因的下調(diào)得到了部分恢復，而從頭合成相關(guān)的基因沒有受到影響。

其他基因

此外，研究還發(fā)現(xiàn)了Cd200r3、Cd200r4和Apaf1等與免疫和凋亡相關(guān)的基因得到了抑制，說明補充NAD+能通過調(diào)控基因表達來減少感染新冠引起的過度炎癥和細胞死亡。

補充NMN同樣能改善肺部損傷，并且減少了死亡率

既然NAD+能治療新冠，那么NAD+的前體NMN是否具有類似的治療效果呢？為了更好的實驗效果，研究人員采用了毒性更強的SARS-CoV-2 MASCp36來感染老年小鼠(8-9個月)，然后分別用NMN和NAD+來治療，其中NMN的劑量為500 mg/kg/天，NAD+劑量不變，并以生理鹽水作對照。

結(jié)果顯示，對照組小鼠的肺部有嚴重的炎性細胞浸潤和肺泡間隔增厚，而NMN組和NAD+組小鼠的這一損傷明顯減輕。此外，NMN組和NAD+組的細胞死亡均得到了顯著抑制，抑制率分別為72.0%和73.9%。令人意外的是，NMN組有30%的小鼠最終存活下來，而對照組在感染后第8天就已經(jīng)全部死亡。

圖注：小鼠存活率隨感染時間的變化圖

在基因表達方面，NMN組和NAD+組中的Cd200r3表達均顯著減少，但Cd200r4和Apaf1的表達減少僅在NMN組觀察得到。這些結(jié)果表明：補充NMN具有類似NAD+的效果，在某些方面NMN表現(xiàn)更好，不僅可以減輕肺部的炎癥損傷、抑制細胞死亡，甚至還可以減少感染動物的死亡率。

補充NMN可部分改善新冠引起的代謝紊亂

研究人員并不滿足于這一結(jié)果，他們還通過代謝組學分析對NMN的保護作用作了更加深入的研究。發(fā)現(xiàn)感染新冠的小鼠中有75種代謝物水平發(fā)生了變化，其中22種上調(diào)，53種下調(diào)。而將NMN組的代謝物與對照組進行對比之后，發(fā)現(xiàn)NMN組改善了下調(diào)的53種代謝物中的23種，包括谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、膽堿和甘氨酸等。

既然是補充NMN，自然少不了檢測NAD+相關(guān)的代謝物，發(fā)現(xiàn)NAD+、NMN、NR和NAM水平均出現(xiàn)升高。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)補充NMN能恢復感染新冠對許多代謝物的影響，包括檸檬酸循環(huán)中的丙酮酸、延胡索酸和蘋果酸，色氨酸、犬尿氨酸以及葡萄糖。種種證據(jù)表明補充NMN可以部分改善感染新冠引起的代謝紊亂。

圖注：補充NMN后與NAD+相關(guān)代謝物的變化

總結(jié)

先前的NMN雞尾酒療法雖然證實了NMN能夠治療新冠，但那畢竟是個別的臨床案例，說明力并不是很強，而且沒有理論依據(jù)。而其他的研究大多集中于NAD+治療新冠這一方面，盡管NMN是NAD+的直接前體，但也不能貿(mào)然斷定NMN同樣能治療新冠。

中科院科研團隊的這項臨床前研究不僅再次證明了NMN能夠治療新冠，增強了說服力，而且還會NMN治療新冠的作用提供了扎實的理論依據(jù)。基于NMN能減輕感染新冠后小鼠的肺部病理損傷甚至死亡這一良好的表現(xiàn)，NMN或?qū)⒂弥委熜鹿诨颊叩呐R床試驗上。